揭秘发现青蒿素的神秘“523任务”

[摘要]青蒿素是“523任务”最重大成果,但“523任务”的成果绝不仅此。

青蒿素,来源于《诗经》提到的那株野草——“蒿”。

领奖台上的屠呦呦说:“它属于科研团队中的每一个人,属于中国科学家群体。”

诚如斯言。青蒿素的成果,出自40多年前一个被命名为“523”的疟疾防治科研项目。那个科研团队,包括中国7个省市、60多家科研机构、超过500名科研人员。

失败与成功交织出青蒿素的曲折探索过程,每一次突破和发现,都凝聚着众多科研人员的智慧和心血。那些知道或不知道名字的人们,同样该被历史铭记。

“523任务”

疟疾,在今天的中国已经基本绝迹了。多数人对它的认知来自于反映战争年代或者更久远年代的影视剧或文学作品:它又称为“打摆子”,发起病来一时高烧焚身,一时如坠冰窟,颤抖不止……

医疗卫生条件和生产生活条件的根本改善,让疟疾逐渐从中国人的生活中消失。但这种古老而顽固的恶疾,因其传播广泛,致死率高,曾经是对人类威胁最大的疾病之一。

在人类与疟疾的持久战斗中,最有效的治疟药物,起初并非来自青蒿,而是源于另一种植物——金鸡纳树。

19世纪,法国化学家从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁,也就是通常所说的“金鸡纳霜”。随后,科学家又找到了奎宁替代物——氯喹。氯喹药物一度是抗击疟疾的特效药。

但是,引发疟疾的疟原虫在被氯喹克制了将近200年后,渐渐表现出了强大的抗药性。特别是到了上世纪60年代,疟疾再次肆虐东南亚,疫情蔓延到无法控制的局面。

也就是在这一时期,美国发动了二战以后参战人数最多、影响最大的越南战争。随着战事升级,美越双方伤亡人数不断攀升。

与越南同属社会主义阵营、且紧密相邻的中国,给越南提供了巨大的支持和援助。时任解放军军事医学科学院微生物流行病研究所副所长的周义清,就在那时作为援越抗美的医疗专家进入越南战场。

这并不是周义清第一次上战场。1945年,周义清16岁时就参了军,在部队当卫生员,解放战争中经常出没在枪林弹雨中。

早已习惯了战火硝烟的周义清,在越南战场上却发现了比子弹、炸弹更可怕的“敌人”——抗药性恶性疟疾。

越南地处热带,山岳纵横,丛林密布,气候炎热潮湿,蚊虫四季孳生,本就是疟疾终年流行的地区。而当时的抗疟药氯喹及其衍生药,对越南流行的疟疾已经基本无效了。

越南部队因疟疾造成的非战斗减员远远超过了战斗造成的伤亡损失。周义清记得,越南北方部队开赴南方战场,经过一个月的长途行军后,有的团级部队真正能投入战斗的只剩两个连。其余都是因为感染疟疾,或死于行军途中,或被送往后方治疗。

疟疾同样成为美军的梦魇。据越战后公开的资料记载,1965年,侵越美军的疟疾年发病率高达50%,1967年到1970年的4年中,感染疟疾的侵越美军人数竟有80万人。

能否抵抗疟疾,甚至成了越南战场上美越双方的“胜负手”。

美国国内当时已经基本消除了疟疾,但为了解决侵越美军的难题,专门成立了疟疾委员会,组织大量科研机构和专家开展抗疟疾新药研究。后来公开发表的资料表明,到越南战争结束,美国共筛选了二十余万种化合物,但始终没有取得理想效果。

越南则向中国寻求帮助。

据说,当时的越共总书记胡志明亲自到北京,向毛泽东提出请中国支援抗疟疾药物和方法。在革命战争时期曾感染过疟疾、深知其害的毛泽东回答说:“解决你们的问题,也是解决我们的问题。”随后,亲自布置了抗疟疾新药的研发。

这段故事未见文字记载,但在此后参与抗疟疾药物研发的医药工作者中口口相传。曾参与过中越疟疾疫情调查的军事医学专家方辉(化名。尊重当事人意愿,隐去实名。)告诉记者,毛泽东的这句话是有现实依据的。疟疾在当时的中国也是一种恶性传染病,1969年到1971年是高发年,其中1971年就有4000多万人感染疟疾。

不过,1967年开始的集全国医药科研力量进行抗疟疾研究,确实是发端于“援越抗美”。这项研究由此成了一项带有军事色彩的紧迫任务。

1967年5月23日,中国人民解放军总后勤部和国家科委在北京召开了抗药性恶性疟疾防治全国协作会议,组织60多家科研单位协力攻关,并制定了三年科研规划。防治抗药性恶性疟疾被定性为一项援外战备的紧急军工项目,以5月23日开会日期为代号,称为“523任务”,一直沿用下来。

1967年,国家正处在“文化大革命”的动乱之中。在那个狂热的年代,正常的科研工作几乎陷于停顿瘫痪。而抗疟疾研究项目的军事背景,却让它能够集中全国医药科研力量,迅速地开展了起来。

“一根银针一把草”

因为屠呦呦获得拉斯克奖,颇有几分神秘的“523任务”开始被外界所知。青蒿素是“523任务”最重大的科研成果,但“523任务”取得的成果绝不仅此而已。

原“523任务”全国领导小组成员李卫国(化名。尊重当事人意愿,隐去实名。)告诉记者,“523任务”的成果汇编摞在一起能有几尺厚,具备国内外先进水平的科研成果总共有89项,除了以青蒿素为代表的中医药研究,还有数十种驱蚊灭蚊药物和方法。现在人们使用的驱蚊药就有从中衍生过来的。疟疾预防药物成功研发并得到应用,恶性疟疾的临床救治方法确立并完善,疟疾免疫的病理、药理研究,乃至系统科学的疟疾防治方法,都可以说出自“523任务”之功。

这些成果自是后话。“523任务”紧急军工项目的定位,使它最初的研究方向带有明显的军用色彩:要求科研成果不但像一般医药科研那样保证药效好、毒副作用小,还要“一轻”,即体积小、重量轻;“二便”,即携带、使用方便;“五防”,即防潮、防霉、防热、防震、防光。

最先取得成果的是西医方向上的化学合成药协作组。本着紧急需要的要求,军事医学科学院首先把科研方向选择在预防上,并且在“523任务”启动前就开始了研究——在军事行动中,不得病才能最有效保证战斗力。

很快,军事医学科学院研制出了防疟1号片,吃一次可以保证7天不受传染。后来又研制出了防疟2号片、3号片,预防效果能够达到1个月。

预防药虽然不能治疟疾,却能解作战军队的燃眉之急。李卫国说,在越南战争期间,中国先后为越南提供了100多吨疟疾预防药的原料药,起到了巨大的作用。

而在西医方向上取得初步成果的同时,中医方向上的研究却屡屡受挫。

“一根银针一把草”是人们对中医治病方法的形象概括。“银针”指针灸,“草”即草药。上世纪五六十年代,就是这两大法宝伴着“赤脚医生”,为中国的基础医疗卫生事业开创奇功。

“523任务”中医药协作组也分别在针灸和中药两个方向上进行着探索。

源远流长的中医药是一座巨大的宝库,对疟疾的治疗方法在众多中医典籍中皆有记载。中医药协作组遍寻古方、民间谚方、秘方,同时重点确定了10种有明确治疗疟疾作用的中草药,利用现代医学和化学技术进行分析研究。不过,这显然不是一朝之功。

而用针灸治疗疟疾的设想则很快被实践否定了。

承担针灸治疗疟疾研究的,是广东中医药专科学校(广州中医药大学前身)教师李国桥带领的科研小组。

虽然出身中医世家,又是科班毕业,但用针灸治疟疾对李国桥来说也是一项全新的尝试。针灸疗法属于临床,必须亲自到疟疾多发的疫区去。

1968年底,李国桥到了云南梁河县一个小山寨。寨子只有20户人家,户户都有疟疾病人,而且整个寨子一个月里就死去8个病人。一个画面深深刺痛了李国桥:走进一户人家破败的木屋,一对感染疟疾的母女,蜷缩着身子躺在床上,骨瘦如柴,气若游丝。旁人告诉李国桥,这个家庭原先还有一对父子,几天前因为感染疟疾,双双撒手人寰。

李国桥为寨子里的病人开展治疗的过程中,仍旧不断地有人死去。因为疟原虫的抗药性,治疟药物并不是对每个人都有效。而针灸,甚至很难明确是否产生了效果。

原因究竟是什么?百思不得其解的李国桥决定“以身试法”。他从病人身上采血,注入自己的体内,主动感染了恶性疟疾。

几天后,病来如山倒,高热、发冷轮番袭来,李国桥的病状甚至比当地人还要严重。但李国桥坚持不服药物,而让同事用针灸治疗。4天过去,没有任何效果。李国桥这才开始服用氯喹——疟原虫已经具备了抗药性,没有人敢保证氯喹还能产生作用。幸运的是,11天后,李国桥痊愈了。

病中的李国桥坚持记录感染数据,寻找疟原虫发育规律。这次用自己生命作赌注的冒险,虽然没有找到针灸治疗疟疾的方法,但留下了宝贵的实验记录,为此后治疟药物临床试验的开展奠定了基础。世界卫生组织编著的《疟疾学》,就记录着他和同事们的亲身实验数据和研究结论。

经过无数次试验之后,李国桥最终作出了结论:针灸对治疗疟疾难以达到良好效果。

针灸治疗疟疾的探索终止了。李国桥小组转为负责中医药协作组的临床实验,而另一支针灸研究的重要力量——中国中医研究院针灸研究所则退出了“523任务”。接替他们的,是屠呦呦所在的中医研究院中药研究所。

青蒿一握

1969年,屠呦呦和中医研究院中药研究所几位同事一同参与到“523任务”中。那一年,屠呦呦39岁,职称是助理研究员。

屠呦呦出生于浙江省宁波市,是家中五个孩子中惟一的女孩。父亲摘引《诗经》“呦呦鹿鸣,食野之蒿”,为她取名呦呦,意为鹿鸣之声。谁能想到,诗句中的“野之蒿”,竟真的与屠呦呦结下了一生的不解之缘。

今年9月,屠呦呦因青蒿素获得拉斯克奖,家乡的报纸找到她小时候的同学,据他们回忆,读书时的屠呦呦“长得蛮清秀,戴眼镜,梳麻花辫”;读中学时,她“成绩也在中上游,并不拔尖”,但有个特点,只要她喜欢的事情,就会努力去做,“非常勤奋”。

1951年,屠呦呦考入北京医学院药学系生药学专业,毕业后被分配到中医研究院的中药研究所工作。由于屠呦呦的专业属于西医,中药所送她到中医学习班,用两年半的时间系统地学习中医药。

具有中西医背景,而且勤奋,屠呦呦很快崭露头角。她被任命为中药研究所“523任务”研究组组长,带领4名小组成员寻找抗疟药物的线索。

屠呦呦首先系统地整理历代医籍。她还四处走访老中医,就连单位的群众来信也仔细地翻阅了一遍。由此,她专门整理出了一本《抗疟单验方集》,包含640多种草药,其中就有后来提炼出青蒿素的青蒿。不过,在第一轮的药物筛选和实验中,青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%,并没有成为屠呦呦重点关注的对象。

那时,她的注意力都集中在了胡椒上。这种在中国极为常见的植物,对疟原虫的抑制率达到了84%。这是一个很让人兴奋的数据,但此后的深入研究却事与愿违。屠呦呦发现,胡椒只能抑制疟原虫的裂变繁殖,灭杀效果却非常不理想。

放弃了胡椒,她把目光又转向了效果并不突出、却在中医药典籍治疟药方中屡屡被提及的青蒿。

早在公元前2世纪,中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载;公元340年,东晋的葛洪在其撰写的中医方剂 《肘后备急方》一书中,首次描述了青蒿的抗疟功能;李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

但是,当屠呦呦利用现代医学方法检验青蒿提取物的抗疟能力时,结果却并不理想,最初,青蒿提取物对疟原虫的抑制率为68%,但效果极不稳定,有一次实验,它的抑制率只有12%。

为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾?为什么同样的提取物却得出千差万别的结果?屠呦呦一时找不到答案,她重新翻出古代医学典籍,一本一本仔细翻查。直到1971年下半年的一天,东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话触发了屠呦呦的灵感:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”

绞汁使用的办法,和中药常用的煎熬法不同。这是不是为了避免青蒿的有效成分在高温下被破坏?福至心灵的一个闪念,推开了紧锁青蒿素奥秘的大门。

此后的情节被众多的讲述者概括为,屠呦呦用沸点只有53℃的乙醚,成功提取了青蒿素。其实,提取青蒿素实验的真实过程是繁复冗杂的。

在2009年出版的专著《青蒿及青蒿素类药物》中,屠呦呦提到了当时的一系列实验。这本专业性极强的书籍中记载的实验过程,穿插着大量的化学分子式、专业术语和数据,在记者这样的外行人看来如同“天书”。只有几句高度概括的纲领性描述能够大致明白,读起来亦颇为艰涩:

“青蒿成株叶制成水煎浸膏,95%乙醇浸膏,挥发油无效。乙醇冷浸,控制温度低于60℃,鼠疟效价提高,温度过高则无效。乙醚回流或冷浸所得提取物,鼠疟效价显著增高且稳定。”

她还特别提示:分离得到的青蒿素单体,虽经加水煮沸半小时,其抗疟药效稳定不变,“可知只是在粗提取时,当生药中某些物质共存时,温度升高才会破坏青蒿素的抗疟作用”。

在实验数据的一份效果对比图表中,利用水浸得到的提取物,对疟原虫的抑制率最低只有6%;乙醇浸膏得到的挥发油毫无效果;乙醇冷浸得到的提取物则可达到95%的抑制率;乙醚提取物的抑制率则是100%!

那是一种黑色、膏状的青蒿抗疟物质粗提物,离最终的青蒿素晶体尚有一段距离,但确定无疑的是,打开最后宝藏的钥匙找到了。

青黄之争

1972年3月8日,“523任务”办公室召集所有参与单位,在南京召开了全国抗疟疾药物研究会。屠呦呦在会上汇报了青蒿乙醚提取物的研究成果,举座振奋。

屠呦呦报告的题目带有鲜明的时代印记:《毛泽东思想指导发掘抗疟疾中草药工作》。同样时代特征鲜明的是,这篇在青蒿抗疟研究上取得关键性突破的报告,并没有以个人署名的论文形式发表,而是迅速而自主地变成了集体的财富。

那时,中国的科研工作普遍采用“大科学计划、大协作”模式,个体的成果和贡献,都由集体共享,协作攻关,凝聚成集体的成就。

那个时代最显著的科研成果“两弹一星”是如此,青蒿素的研究亦是如此;屠呦呦是如此,参与“523任务”的其他科研人员亦是如此。每一步抗疟疾药物研究的成果,都像接力棒一样在“523”科研团队中传递着,继续着先行者的成功,规避着先行者的失败。

即便是在1972年的全国抗疟疾药物研究会上,将自己研究成果和盘托出的也不是只有屠呦呦一人。

方辉是那次会议的组织者之一。他告诉记者,在此之前,国内其他的科研机构已筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药,并确定了在中医典籍中出现次数多、抗疟效果比较明显的10种中草药重点研究。

青蒿就是重点研究对象之一。不过,更被寄予厚望的,是效果更明显的常山和鹰爪。

常山又名玉叶金花,是一种落叶小灌木,其根入药。科研人员从常山中分离出常山乙碱,确定为遏制疟原虫的有效物质,抑制率最高能达到80%以上。但常山的副作用同样大,服用后会造成剧烈的呕吐。苦于这种副作用一直找不到去除之法,对常山的研究未能完全成功。

鹰爪是一种攀缘灌木,也是根部入药,对疟原虫的抑制率与常山相当。但是这种植物资源稀少,植物中的有效含量又低,很难大量提取,又被迫放弃了。

在1972年的全国研讨会上,常山、鹰爪的研究仍被重点关照,还有科研单位汇报了仙鹤草、陵水暗罗等十余种中草药,对疟原虫的抑制率也达到了80%到90%。只是,青蒿乙醚提取物的效果最为突出,从而激发了众多科研单位对青蒿的研究热情。

1972年到1973年,青蒿素研究捷报频传。

屠呦呦公开了自己的发现后不久,中医研究所“523”项目小组从青蒿乙醚提取物中,获得了定名为“青蒿素Ⅱ”的白色的针状结晶。不过,这种结晶在临床前的动物毒性实验中表现出了心脏毒性。

是否执行原方针,尽快拿到现场进行临床试用观察?屠呦呦选择了富有当时特色的解决方式,“由屠呦呦带头共3人,经领导审批,住进中医学院附属东直门医院……”他们亲口试服了“青蒿素Ⅱ”。

试服的结果显示,“青蒿素Ⅱ”没有毒性,但后来在临床上的表现却不那么令人满意:“效果不好,又出现了较明显心脏毒副作用”。(后查明是片剂崩解度问题,即有效物质从片剂架构中溶解出来的速度问题,改用青蒿素Ⅱ原粉胶囊,证实有效。)

而几乎就在同时,山东省寄生虫病研究所借鉴屠呦呦的研究成果和实验方法,用乙醚从当地的黄花蒿中提取出有效单体。这种物质的临床试验没有毒性,且对疟原虫具有强效的杀灭功能,被命名为“黄花蒿素”。

云南省药物研究所则在会后专程赴京,到中药研究所取经。回到云南后,该所研究员罗泽渊利用石油醚、乙醚、醋酸乙醚、甲醇4种有机溶剂进行了提取实验。她的提取对象是黄花蒿大头变型,简称“大头黄花蒿”。

云南省药物研究所把他们获得的有效单体命名为“黄蒿素”。就在这种晶体被提取出来时,负责“523任务”临床试验的李国桥小组恰好在云南疫区开展调查研究。原本调查任务已经收尾,准备撤离。但一听说有了“黄蒿素”,李国桥当即决定,不走了,马上开展临床试验。

“黄蒿素”的临床试验结果出人意料地好,药效几乎“立竿见影”:恶性疟疾病人服药6小时后,疟原虫开始减少,16小时后,90%疟原虫被杀灭,20小时杀灭率在95%以上。

三家科研单位制出了三个抗疟晶体,中草药抗疟疾研究向前迈进了一大步的同时,却也为此后旷日持久的争论埋下伏笔。

“青蒿素Ⅱ”、“黄花蒿素”、“黄蒿素”,虽然在1974年已经认定为相同物质,但行业内至今仍有不同看法。争论的焦点就在不同的名字上,牵扯的矛盾错综复杂。

在植物学范畴里,青蒿和黄花蒿是同属菊科的两种植物,此后定名的青蒿素其实存在于黄花蒿中,青蒿中反倒没有。而在中医药领域,青蒿和黄花蒿却被统称为青蒿。

中药研究所提取“青蒿素Ⅱ”晶体并将其命名为青蒿素时间最早,但云南省药物研究所改进了提取方法,采用“溶剂汽油法”大幅提高了提取效率,并且确定了优质黄花蒿产地,“523任务”后续进行的动物药理毒性试验和临床试验研究,用的其实都是“黄蒿素”。

青蒿素命名的“青黄之争”,成了一场纠缠不清的“文字官司”。直到1978年,“523”项目科研成果鉴定会上,按中药用药习惯,将中药青蒿抗疟成分定名为青蒿素。

但争议并未止歇,以至于2000年版的《中国药典》中还在为此做着修正:将中药青蒿原植物只保留黄花蒿一种。

且不管它究竟是该叫什么名字吧,在确定了那种针状晶体对疟疾神奇的治疗效果后,科研人员们马上开始分析,它究竟是一种什么物质?

新型倍半萜内酯

从中草药的提取物中找到具有抗疟疾效果的物质,是利用中西医相结合的科研方法,可以说是对青蒿素抗疟疾做到了“知其然”。真正要“知其所以然”,则要确定出其化学结构,青蒿素才能被确认为抗击疟疾的新药。完成这一步的,是有机化学方面的专家。

1973年青蒿素临床试验取得喜人结果之后,“523”项目办公室马上确定了青蒿素为抗疟疾研究的攻关方向,一方面安排青蒿素简易制剂研究,尽快拿出抗疟疾成药,另一方面则加快青蒿素化学结构测定和改造的研究。

方辉说,通过临床试验的结果看,青蒿素晶体对疟疾的治疗效果可以说是神奇的。但也不能说“尽善尽美”,它的缺点是复燃率高,疟疾的病情容易反复。测定青蒿素化学结构并加以改造的目的,也包括了解决这个问题。

1973年3月,中药研究所工作人员带着青蒿素找到中国科学院上海有机化学研究所研究员周维善时,他刚从“五七”干校回来。

周维善后来当选中国科学院院士,是新中国最早一批从事有机化学研究的专家。但在“文化大革命”中,类似这样从事基础科学研究的顶级专家,很多却被戴上“反动学术权威”的帽子加以批判。周维善也未能幸免。

为此,周维善对测定青蒿素化学结构的任务曾颇感犹豫,一是因为以往的种种际遇让他心存忌惮,二是仅凭经验就能判断,青蒿素是一个结构复杂的化合物,破解其奥秘绝非易事。

但最终,周维善接下了这道难题。他也的确是最合适的人选——周维善也毕业于医学院,后来转向有机化学,在医用化学和有机化学两方面均有极高造诣。

做这项工作一个人不够,周维善又找来了上海有机化学研究所甾体组的吴照华和吴毓林做助手。

要了解化合物的结构,首先要测它的分子式和分子量,确定其类型。

其中,测定分子量需要高分辨率质谱仪,这在当时的中国属于高精端仪器,即便是科研能力在国内有机化学领域数一数二的上海研究所也不具备。周维善等专家打听到北京有一台,只能拿着青蒿素晶体样本到北京,请该单位做出了质谱。分析结果显示,这种晶体是一种有15个碳原子、22个氢原子和5个氧原子组成的化合物,在有机化学中属于倍半萜类化合物。

下一步就是将各个结构单元拼凑起来,也就是说,要凭借大脑将42个原子的结构想象出来。问题是,42个原子理论上有成千上万种可能的结构,究竟哪一种是正确的结构呢?这需要靠化学家的经验、直觉和想象。

在质谱分析中,周维善发现了一个奇怪的化学结构“碎片”,其特征明显说明,分子中存在两个氧原子连在一起的情况。这在半萜类化合物极为少见。这两个氧原子又是怎么结合到一起的呢?作为有机化学顶级专家的周维善也解释不通。

给出答案的却是抗疟中草药的“过气明星”——鹰爪。

1975年,中科院上海药物研究所研究员李英,参加了在成都召开的“523任务”中医中药研讨会。会上,一位专家汇报说,在鹰爪素的化学结构中也发现了两个氧原子连在一起的结构片段,并首次宣布这是一个过氧基团,抗疟疾有效成分的一个关键结构。

这是青蒿素研究过程中的又一个“成功接力棒”,其传递的过程颇有戏剧性——李英参与了“523任务”,她的丈夫是中科院上海有机化学研究所的吴毓林,周维善测定青蒿素化学结构的科研助手,此刻正对着那两个氧原子犯愁呢。

李英带回的成果,“一句话点醒梦中人”。

周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应,最终测定出青蒿素的结构。这是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构,而且,这个药物的分子中不含氮,突破了60多年来西方学者对“抗疟化学结构不含氮(原子)就无效”的医学观念。青蒿素的结构被写进有机化学合成的教科书中,奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。

1978年11月,全国“523”领导小组召开青蒿素治疗疟疾科研成果鉴定会,宣告了青蒿素的诞生。

但这次成果鉴定会现在看来更具仪式意味。这项凝聚几百位科研工作者十余年心血的科研成果,在两年前就已经公诸于世。那缘于一场意外的“科研赛跑”。

墙内开花墙外香

1976年时,“523任务”项目组科学家得到了一条让他们倍感紧迫的消息:南斯拉夫植物化学家也正在从蒿属植物中分离青蒿素的类似物质。

事后证明,这不过是一个插曲,南斯拉夫科学家从黄花蒿中分离出的是青蒿乙素。屠呦呦在1972年提取“青蒿素Ⅱ”时,也同时获取了这种物质,已经被认定是对疟疾无效且有毒的。

但在当时,国外进行的类似研究却让中国科学家感到了紧张,如果外国人抢先发表了论文,那么青蒿素的发明人必然旁落。

此时,中国的青蒿素完成了化学结构的测定,后续的研究和衍生药物的研发正在开展,但已经确认青蒿素是新一代的抗疟活性化合物。确保中国第一个发明了青蒿素、为祖国争光,成为当时科研人员的第一选择。

很快,中国科学院院报《科学通报》发表了论文,公开了青蒿素化学结构。论文署名“青蒿素结构研究协作组”——“523任务”科研团队临时确定的“笔名”。

1978年5月,“青蒿素结构研究协作组”又和中科院生物物理研究所联合署名,发表了青蒿素结晶立体绝对构型的论文。随后,参与“523任务”的国内科研机构的论文也开始一篇篇发表。

那时候,中国的科学家们对知识产权的概念还基本处于“集体无意识”的阶段,国家更没有健全的知识产权保护制度。对青蒿素这样重大的发明,竟没有一个人想到注册专利。

“那时候也没有什么‘专利’的概念。”方辉说,“科技工作者们都觉得,只要确认是中国发明了青蒿素,就是为国争了光,就是对自己贡献的最大肯定。”

没有人意识到,这种没有知识产权保护的成果公开,却让中国发明的青蒿素“墙内开花墙外香”,几乎成了外国制药企业的“免费午餐”。

青蒿素治疗疟疾的科研成果,很快引起了世界卫生组织(WHO)和国外机构的注意,它们开始跟踪搜集我国青蒿素信息。

1980年12月5日,WHO致函中国卫生部称,鉴于多种抗药性恶性疟原虫株蔓延带来的世界性严重威胁,WHO疟疾化疗科学工作组迫切希望近期在中国召开一次抗疟药青蒿素及其衍生物的研讨评价会议,探讨帮助中国进一步发展这类新药的可能性。

卫生部同意后,中国与WHO长达六年的青蒿素领域合作从此开始。

1982年2月,中国与WHO达成初步合作协议:中方为了提供药物给国外临床试用和国际注册,计划在两年内完成三个青蒿素类制剂,包括质控标准、毒理实验,以及总共三期临床等6项课题研究。

但仅仅一个月之后,WHO疟疾化疗科学工作组日内瓦全体会议,讨论与中国签订的研究合作计划,只确认青蒿琥酯(我国开发的一种青蒿素针剂)作为治疗脑型疟的优先开发项目,同时提出了对该制剂生产工艺的关切;并向中方提出将派FDA(美国食品药物管理局)技术人员访华,进一步了解药厂生产与管理方面的情况。

FDA一行来华,带给中国的惟一收获是,中方官员和药厂人员近距离地接触到GMP(药品生产质量管理规范)认证,从FDA检查员那里了解到GMP的主旨是以严密规章制度、科学生产管理方法,来保证药品质量合乎标准、安全有效。

而中国已经指定的两家生产青蒿素的制药厂,在GMP认证中得到的评语几近批判:“在生产上缺乏严格的管理制度,特别是制剂车间的无菌消毒和测试方法还缺乏科学依据;在厂房设计与设备维护方面尚不够合理。”

这是一个中国科研人员和制药企业不情愿接受、却不得不接受的评价。曾陪同美国FDA一行检查中国制药厂的方辉,至今清楚地记得一个叫泰斯拉夫的美国FDA的GMP检查员。

在药厂无菌生产车间的实验台两侧,分别摆着一排玻璃杯,一排是“已消毒”,另一排是“已使用”,但玻璃杯上却没有任何标签区分。

泰斯拉夫让所有人都背过身去,他从两排玻璃杯中各取一个,然后问大家:“谁知道哪只杯子是干净的?”中方人员面面相觑,连这个实验台的操作员都答不出来。

“这就是GMP认证,看似简单的事情,执行中非常不简单。”泰斯拉夫说。

WHO事后给中国提出了两条建议,要么新建一家符合GMP认证的制药厂,要么与国外合作,利用国外设备生产青蒿素药剂,以尽快完成国际药物注册。

WHO同时推荐美国华尔特里德陆军研究院与中国合作青蒿琥酯的开发研究。但在与WHO推荐的美国机构谈判中,双方在具体条款上分歧巨大,纠扯了近两年时间。

在此期间,国外在中国青蒿素研究基础上进行的开发进展突飞猛进。瑞士罗氏药厂对青蒿素进行了人工全合成。美国华尔特里德研究院已分离出青蒿素并测定了理化常数……

WHO热带病处官员当时曾明确警告,“你们已经没有什么秘密,你们研究的东西有被别人抢走的危险”。

最终由WHO协调的中美机构合作,经过两年反复纷争之后,仍“以没有谈判而结束谈判”。

中国与WHO进行的青蒿素项目合作,最终无果而终。但在国际医药市场上,青蒿素类药物已经开始作为抗疟疾特效药大行其道。我国制药企业虽然生产了青蒿素产品,但因为生产条件未达国际GMP标准等原因,中国的青蒿素类抗疟药物一直难以走出国门。

在WHO采购的青蒿类产品名单里,很长时间里都没有中国企业的名字。

青出于蓝

青蒿素宣告诞生之后,中国的科研工作者并没有就此止步。

“文化大革命”结束后,中国各项工作开始走上正轨,再加上越南战争也已经结束,“523任务”这样富有时代特色的名称也退出了历史舞台。由于该项目最大的成果是发明了青蒿素,中国青蒿素指导委员会开始代行其责,统一领导青蒿素后续研究和衍生药物的开发、实验、推广。

当年传递了青蒿素化学结构过氧基团“接力棒”的李英,在1977年成功研制出了青蒿素的第一个衍生物——蒿甲醚。1978年至1980年的近3年时间里,蒿甲醚在国内疟疾流行区进行临床试验,共治疗疟疾病人1088例,其中致命的恶性疟疾829例,治愈率达100%。而且蒿甲醚的使用剂量小、药效快、无毒性反应,综合药效比青蒿素又高出了一大截。

蒿甲醚的接力棒后来又传到了解放军军事医学科学院研究院周义清领衔的课题小组。

1990年,周义清科研小组完成了蒿甲醚和本芴醇复方抗疟新药的研发。

长年单纯地使用氯喹作为基本药物,正是疟原虫产生抗药性的根本原因。而复方抗疟药则可以最大限度地避免抗药性产生。蒿甲醚和本芴醇都是我国科研工作者开发出来的抗疟疾药物,它们构成的复方是抗疟疾药物的又一个重大突破。

不过,我国开发出的抗疟疾药物面临的一个尴尬局面是,国内的市场不断缩小,甚至已经趋近于零。

方辉介绍,疟疾的为害历史虽然久远,但它会随着城乡生产生活条件的改善、基本卫生医疗条件的改善、疟原虫孳生地的消失,而逐渐退出人们的生活。一个最简单的例子是,1978年,未开发的深圳还出现过疟疾疫情,但被划定为特区之后,那里再没有出现过疟疾。

改革开放至今,疟疾几乎已从中国绝迹,只有海南、云南的偏远山寨,偶有病例报告。要体现中国抗疟新药的真正价值,就必须进入国际市场。而在此之前,中国发明、生产的青蒿素,只能作为外国药厂的原料药出口。

1990年3月9日,中国中信技术公司与军事医学科学院、昆明制药等机构组成的科工贸合作体作为复方蒿甲醚片剂(蒿甲醚-本芴醇复方)项目的商务代表,在国家5部委支持下,与瑞士诺华公司进行合作开发谈判。

吸取了上一次丧失青蒿素专利保护的教训,中方这一次为蒿甲醚-本芴醇复方申报了的专利保护,1990年申报中国专利,1991年申报国际专利。

1994年,诺华公司与中方正式签订了为期20年的《专利许可协议》。

蒿甲醚-本芴醇复方产品冠上瑞士诺华的商品名后,2002年已被载入WHO基本药物目录。被多个非洲国家首选为一线疟疾治疗药,被WHO、无国界医生组织(MSF)、全球基金(GFATM)推荐为援助用药。它是迄今为止,中国药品通过与国际上知名度高的制药企业合作,使之以国际水平的研究成果走向世界的一个先例。

从药材筛选、有效成分提炼、临床实验、结晶获取、结构分析、人工合成直至新药研发,青蒿素的发现发明过程犹如众多科研人员环环相扣的接力赛,每一棒都功不可没。

美国拉斯克奖将青蒿素列为“20世纪后半叶最伟大的医药学创举”,奖杯颁给了青蒿素的第一个发现者屠呦呦。这也是所有参与“523任务”的科研工作者的荣誉。

很多这样的中国科学家,仍然在科研岗位上不断开拓着。

已经75岁的李国桥,至今仍不断行走在非洲、东南亚的疟疾疫区,把中国的抗疟疾药物和治疗方法,带给世界上最需要的人。他开发出数种抗疟疾药物配伍治疗方法,被赞比亚疫区人民称为“我们的福音”,他被印度、柬埔寨等数个国家政府授以勋章……

已经72岁的李英,在青蒿素研究的热潮退去后仍选择坚守,目前在青蒿素的其它生物活性研究方面,则已从抗疟扩大到抗血吸虫病及其它寄生虫病、抗肿瘤、免疫抑制等多个领域。她最新开发的一个青蒿素类免疫抑制候选药的临床前研究基本完成,有望进入一期临床试验。

……

当年参与“523”任务的人,基本都已进入耄耋之年,为此付出了毕生的心血。提炼青蒿素的屠呦呦、罗泽渊,临床上验证青蒿素抗疟功效的李国桥,改造青蒿素分子结构并合成蒿甲醚的李英和她的同事们,率先研制复方蒿甲醚的周义清等,都值得被历史铭记,他们是拯救全球5亿疟疾人的中国科学家。

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