屠呦呦获诺贝尔奖,中药现代化的胜利

北京时间10月5日傍晚,84岁高龄的中国科学家屠呦呦荣获诺贝尔生理学或医学奖。这是屠呦呦继2011年荣获拉斯克奖后,再次荣获医学领域顶级奖项。屠呦呦的贡献是在上世纪七、八十年代创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素,挽救了无数被疟疾折磨的病患。这一重大成果,被认为与中国古代医学的发现有关。这到底是不是中医和中药的胜利?屠呦呦发现青蒿素,与哪些因素有关? …[详细]

青蒿素的发现,与传统中医药有很大关系

屠呦呦荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖屠呦呦荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖

北大著名生物学教授饶毅曾在《中药的科学研究丰碑》中,梳理了青蒿素发现的来龙去脉,并声称“在古代和近现代中文文献及医疗实践中,可能还有尚待重新发现的珍宝。”,而屠呦呦的成果如获得世界肯定“将有利于中国和世界认识中药是尚未充分开发的宝库”。在屠呦呦获得拉斯克奖后,学者钱钢等也在微博上强调屠呦呦“当年在实验中陷入困境,最后遍查古籍,在1700年前东晋葛洪的《肘后备急方》中找到线索 (青蒿一握,以水二升渍,绞取汁)。”这才做出了挽救几百万人生命的成果。

对此说法,其实早有争议。反对中医者认为不能夸大中医药古籍在发现青蒿素的过程中起到的作用。例如,他们认为,虽然部分中医药方里有青蒿治疟疾的方子,但是基本上都是按传统的中药用法加热煎服,这将破坏青蒿素的化学结构,从而失去治疗作用,因此在中医药的实践历史上,可以说青蒿没有起到治疟疾的作用。而明确记载青蒿治“疟疾寒热”、并引用葛洪的“肘后方”中使用方法的中药大典《本草纲目》,则根本就是搞错了药的种类——李时珍认为能用来治疟疾的“香蒿”青蒿,实际上并不含有治疟疾的有效成分青蒿素,而另一种李时珍没有提到有治疟疾作用的“臭蒿”黄花蒿,才是真正含有青蒿素的有效药物,并认为“青蒿素”实际上应该叫做“黄花蒿素”。著名科普作家方舟子就曾表达过这种观点。

东晋葛洪《肘后备急方》中提供的线索东晋葛洪《肘后备急方》中提供的线索

不过,这种观点实际上有所偏颇。饶毅称:“青蒿不仅记载于古代中药书中,而且在1950年代和1960年代,中国民间也有使用的记录。”有资料显示,江苏高邮县一直有使用青蒿治疟疾的做法。双氢青蒿素发明人李英回忆称,1958年高邮就有用青蒿汆汤治疗疟疾的记录,在1969年,当地农村医生和群众还利用当地青蒿开展疟疾的群防群治,取得了“良好的效果”——70年代的某些实验显示,某些提取工艺不存在提取温度超过60摄氏度,有效成分就会被破坏的现象。该地区青蒿的疗效或许与此有关。

而关于青蒿和黄花蒿“张冠李戴”的问题,据2009年出版的屠呦呦著《青蒿及青蒿素类药物》称,这是当初日本植物学家在编订草本植物的英文名称时,误将青蒿系到通用植物分类中的Artemisia apiacea hance下,而黄花蒿则被定名为Artemisia annua Linn。实际上,根据李时珍描述的植物性状,日本学者定名有误,青蒿其实就是Artemisia annua Linn,即含有青蒿素成分的那种有效药物。而Artemisia apiacea hance则是另一种不相干的植物“邪蒿”。至于“黄花蒿”,屠呦呦认为另有其物,而据有的学者研究,黄花蒿可能是青蒿的晚出异名,《本草纲目》对两者的记载都是“味苦”,两者实际为一回事。

因此,屠呦呦认为李时珍《本草纲目》中并未弄错,所载“青蒿”即含有青蒿素的正品。她认为,《肘后备急方》及《本草纲目》对青蒿素的发现是起到很大作用的。

在19世纪发明的奎宁及其衍生物面对恶性疟原虫的抗药性越来越力不从心的时候,青蒿素及相关衍生药物的诞生,给全世界遭受疟疾折磨的患者带来了福音。按诺贝尔官方网站的描述,据估计,全球每年有接近2亿人感染疟疾,而采用青蒿素与其他药物联合使用的复方疗法,可以将疟疾的总体致死率减少20%,儿童致死率减少30%。这意味着仅在非洲,青蒿素每年就挽救了超过10万人。而这一对人类的重大贡献,确实与中国古代传统医学有相当的关系。

但必须承认,青蒿素取得如此重大贡献,更大功劳应归功现代医学

传统医学虽然发现青蒿与治疗疟疾有关,在历史上确实并未成为广泛有效的抗疟药物

不过,即便青蒿素的发明与中医典籍的记载有相当关系,直接应用青蒿治疗疟疾的实践确实也有过,但在中国历史上,青蒿确实并未成为过广泛使用并被证明有效的抗疟药物。即便在《本草纲目》出现以后,中国的疟疾肆虐情况依然严重——如明嘉靖四十年(1561) 永宁爆发疟疾,“疫死千人”;万历三十一年,疟疾又流行于浙江的嘉兴地区,“疟疾盛行,腹肿则死”。1693年,清康熙帝患疟疾,当时所有宫廷御医和民间中医都束手无策,后吃法国传教士提供的金鸡纳树皮粉末(抗疟药奎宁的原料)而康复,于是斥中医为“南方庸医”。直到新中国建国前夕,中国有疟疾病人三千万,当时每年病死有数十万,疟疾位于五大传染病之列。

而在1963年版的《中国药典》中,虽然也记载了青蒿主治“疟疾寒热”,但同样未给出科学的服用方法。

青蒿成为真正有用的药物——青蒿素诞生经历了严格的现代制药流程

事实上,青蒿成为真正有用的药物,是经历了严格的现代制药流程之后。当屠呦呦确认青蒿的粗提取物对鼠疟、猴疟原虫抑制率达100%后。一套现代制药流程便启动了。这种“提纯——再试验——测定化学结构——分析毒性药效——动物试验——临床试验——提取工艺的优化——生产工艺”的模式,是所有现代正规药物出厂上架前必经的流程。经过这个流程后所得的青蒿素,无论是治疗效果还是毒副作用都非常明确。从此确立了在抗疟疾药物中的王牌地位。

青蒿与青蒿素的化学构成青蒿与青蒿素的化学构成

而这个过程,与传统的五行相生等中医理论和君臣相佐等中药理论,已经是完全没有任何关系。

青蒿素作为世界上新兴的抗疟疾类药物,其发明过程与1820年诞生的老牌抗疟疾药物奎宁,以及阿司匹林、吗啡等药物其实非常相似。其实质都是古人通过经验发现了某些植物具有特定治疗,但只有经过现代方法提取某些有效成分,如同柳树皮中提取阿司匹林、金鸡纳树中提取奎林、罂粟树中提取吗啡一样,当青蒿素从青蒿这种植物中剥离开来,成为疗效和不良反应都十分明确真正的药物时,才能真正意义上地造福人类。

这也是所有现代药物的研发路径。而许多“古方上”未经验证却号称具有神效的中药,如果不经过这么一个研发验证过程,无法进入对制药过程要求严格的发达国家市场,迟早将走向消亡。在这方面,青蒿素可谓给中国的传统药物做出了榜样。

青蒿素的研制成功,还与“举国体制”有关

青蒿素的发现,还源于一个非常“中国特色”的决定。在上世纪六、七十年代的越南战场上,由于疟疾的流行,作战双方的士兵纷纷感染疟疾,严重地影响了部队战斗力,恶性疟原虫的出现更成为当时疟疾防治的主要难题。由于北越政府缺乏相应的研究机构和科研条件,他们只能转而求助于中国。

进行科学研究中的屠呦呦进行科学研究中的屠呦呦

1967年5月23日,在毛泽东和周恩来的指示之下,来自全国各地的科研人员聚集北京就疟疾防治药物和抗药性研究工作召开了一个协作会议;一项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划就此启动了。该项目组织了来自60多个研究机构和单位的500多名研究人员参与 ,项目的目标是要尽快研制出能抑制疟疾的药物。

在这个持续多年的项目攻关中,来自中医科学院北京中药研究所的屠呦呦领导的小组最先取得了明显的成果,率先从植物青蒿中提取了对鼠疟、猴疟原虫抑制率达100%的有效提取物,并将成果展示给了其余的科研小组。随后,山东、云南等地的研究所也获得了非常有意义的研究成果。

最终,集合举国之力,有着成熟治疗作用的青蒿素被中国人发现并推广到了全世界。

从传统医学中,还能发掘出青蒿素这种诺贝尔级别的成果吗?

用“砒霜成分治疗白血病”可能会是下一个受到关注的重大成果

用砒霜治病,中药有传统,西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、明朝李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。在上世纪六、七十年代,在巡回医疗过程中,中国医学人员在从民间中医得知可用砒霜、轻粉(氯化亚汞)和蟾酥等治疗淋巴结核和癌症后,通过一系列艰难的研究加上许多后来者的卓越贡献,尤其是哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张亭栋的贡献,最终揭示了砒霜的化学成分三氧化二砷对白血病的治疗可以起关键作用。

这个成果曾获得葛兰素史克生命科学杰出成就奖,其重要性可能以后会获得更大的承认,饶毅教授认为,张亭栋的成果足以获得诺贝尔奖。

像屠呦呦、张亭栋这样,从中国传统医药学中汲取灵感,获得重大医学成就的案例,还会有多少?

确认砒霜成分可以治疗白血病的张亭栋教授确认砒霜成分可以治疗白血病的张亭栋教授

然而,复现青蒿素、“砒霜成分治疗白血病”这样的成果并不容易

青蒿素的研制,缘于一项“政治任务”。虽然任务最终完成了,但付出的成本其实相当大。据统计,在523计划实行的10多年中,全国共收集抗疟中草药和验方上万个,广筛提取物5000多种,最终找到了青蒿这么一个唯一有效的品种。而万一青蒿也被证明毫无用处,那么这项“任务”可能就会与华北平原上建设的防备苏联坦克的“人造山”一样,完全打了水漂。而当时除了“两弹一星”以及“523”这种“国字号”工程,其他的科研项目几乎完全停滞。如今要想再来这种不计成本的的大规模工程,则基本没有可能。

在这种情况下,不得不说青蒿素的发现是“特殊年代的奇迹”。

而且,即便中药是“尚未充分开发的宝库”,但如果具体考察青蒿素的发现过程,可以知道,通往这个宝库的可能是一条艰难险途。例如,被认为是发现青蒿素重要线索的葛洪《肘后备急方》,除去“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。” 这条记载外,还另外记录了40多个治疗疟疾的办法,有些还十分荒唐,例如:“是日抱雄鸡,一时令做大声,无不差”“取蜘蛛一枚,著饭中合丸,吞之”等等。

要想从这些记载中发现出有用的信息,并加以验证,难度可想而知。从砒霜中提取有效成分治疗白血病,同样是一个非常艰难的过程,肯定会遇到过很多歧路,西方在十九世纪和二十世纪三十年代也曾用三氧化二砷治疗白血病,但未获普遍接受。如饶毅教授所说,人们必须研读文献,可能还需透过几层迷惑,才能发现哪一个药是针对哪一个疾病。

但这些重大成就足以给中药的现代化许多提示

虽然,在青蒿素这么一个挽救数百万人生命药物的研制上,本质上体现了一种现代医学的方法,与中医、中药理论可以说完全无关。这也是为什么在诺贝尔奖公布消息随后的发布会上,有记者问屠呦呦获奖是否是对中药的一次奖励时,诺贝尔奖委员会给出了否定的答案。

但诺贝尔奖委员会称,屠呦呦获奖是为了表彰她在“受到中药的启发”下对一种药物的寻找过程。的确不可否认,在古老药方里留下的“青蒿”、“一握”是促成青蒿素提炼成功的关键提示。

这说明,作为一项长达几千年的经验学科,虽然其理论早已被证明没有什么价值,但中药的临床疗效,仍可以提示一种方向或较小的筛选集。有较高的可能从中提取出符合现代医学所要求的、真正能够治疗病症的药。

青蒿素发现的过程,还间接提示了,严格地研究其他中药成分的作用,可能还会有更多发现。比如中国一些医院模模糊糊用的一些药、和很多企业马马虎虎地制造和推销的一些药,如果经过严格检验和研究,可能会更明确适应症、有更好疗效。这样世界才能接受,真正适合的病人才能得到帮助。

然而,与西方药物研制通行的“军团式”开发模式——众多不同领域学科的专家的通力合作、越来越多地针对某种疾病有意识地设计、研发新药相比,在中药典籍中用科学手段“寻宝”是非常困难的。开展中药的现代化研究应当慎之又慎,立项之前应从以下几个方面真实客观的评估:1、有效性;2、毒副作用;3、成本;4、方便性;5、成功率。综合这几方面因素得出的评估结果如果优于目前正在使用的药物才应该立项。(本文写作参考了饶毅、黎润红、 张大庆的论文《中药的科学研究丰碑》,特此感谢)

诺贝尔奖委员会宣布屠呦呦获奖并给出得奖理由诺贝尔奖委员会宣布屠呦呦获奖并给出得奖理由

结语

如同饶毅教授所说,屠呦呦的成果获得诺贝尔奖、拉斯克奖的认可,“将有利于中国和世界认识中药是尚未充分开发的宝库”。恭喜屠呦呦,并希望这一“宝库”能开发出更多的成果。

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丁阳
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